Эменд В/В, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150мг, флакон

 Характеристика  
Состав
Лиофилизат Эменд В/В для приготовления раствора для инфузий, аморфный порошок от белого до почти белого цвета.
1 фл.:
- фосапрепитанта димеглюмин 245,3 мг, эквивалентно фосапрепитанта свободной кислоты 150 мг
вспомогательные вещества: динатрия эдетат, полисорбат 80, лактоза безводная, натрия гидроксид, кислота хлороводородная, вода для инъекций, азот.

 Фармгруппа  
противорвотное средство - нейрокининовых рецепторов блокатор.

 Фармдействие  
Фосапрепитант является неактивной формой лекарства апрепитант и когда его вводят внутривенно, он быстро превращается в апрепитант.
Апрепитант является селективным антагонистом, обладающим высоким родством к человеческим рецепторам нейрокинина-1 (NK1) субстанции P.
Изучение селективности и специфичности препарата показало, что апрепитант обладал, как минимум, в 3 000 раз большей селективностью к NK1 рецепторам, чем к другим ферментам, переносчикам, ионным каналам или рецепторным участкам, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, являющиеся целевыми для существующих методов лечения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты.
Вклад фосапрепитанта в общий антиэметический эффект не был еще охарактеризован в полной мере, но нельзя не учитывать временный вклад во время первоначальной фазы. Фармакологическое воздействие фосапрепитанта объясняется свойствами самого апрепитанта.

 Фармакокинетика  
Фосапрепитант, пролекарство апрепитанта, при внутривенном применении быстро превращается в апрепитант. Плазменные концентрации фосапрепитанта находятся ниже обнаруживаемых уровней через 30 минут после окончания внутривенного вливания.
Апрепитант после введения фосапрепитанта:
После разовой внутривенной дозы 150 мг фосапрепитанта введенной в виде 20-минутной инфузии, среднее значение площади под кривой (AUC0-∞) апрепитанта было 35,0 мкг•ч/мл и среднее максимальное значение концентрации апрепитанта было 4,01 мкг/мл.
Распределение:
Связывание с белками плазмы апрепитанта высокое, в среднем 97 %. Среднегеометрический объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) апрепитанта, рассчитываемый по разовой внутривенной дозе фосапрепитанта 150 мг, составляет приблизительно 82 л у человека.
Биотрансформация:
Экспериментальные исследования показали, что фосапрепитант подвергается быстрому и почти полному преобразованию в апрепитант во многих тканях, включая печень, почки, легкие и подвздошную кишку. У людей фосапрепитант, введенный внутривенно, быстро преобразовался в апрепитант в течение 30минут после завершения инфузии.
Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму. Вчеловеческой плазме было идентифицировано 12 метаболитов апрепитанта. Метаболизм апрепитанта происходит в основном путем оксидации у морфолинового кольца и его боковых цепочек, а появляющиеся в результате метаболиты активны только в течение недели.

Выведение:
Апрепитант не выделялся в неизмененном виде с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и через экскрецию желчи в кал. После разовой внутривенной дозы 100 мг [14С]-фосапрепитанта у здоровых добровольцев, 57% радиоактивности восстанавливаетсяв моче и 45% в кале.
Фармакокинетика апрепитанта нелинейна в диапазоне клинических доз. Конечный период полувыведения апрепитанта после внутривенной дозы фосапрепитанта 150 мг примерно 11 часов. Среднегеометрический плазменный клиренс апрепитанта после внутривенной дозы фосапрепитанта 150 мг примерно 73 мл/мин.
Фармакокинетика в особых группах пациентов:
Фармакокинетика апрепитанта не оценивалась для особых групп пациентов. Не ожидается никаких клинически значимых различий в фармакокинетике апрепитанта в зависимости от индекса массы тела, возраста и половой принадлежности.
Нарушение функции печени:
Фосапрепитант метаболизируется во многих внепеченочных тканях, поэтому считается, что нарушение функции не влияет на преобразование фосапрепитанта в апрепитант. Легкая недостаточность функции печени (Чайлд-Пью, класс А) не влияет на фармакокинетику апрепитанта, следовательно не требуется никакого изменения дозировки.
Данные относительно влияния умеренной недостаточности функции печени (Чайлд-Пью, класс В) на фармакокинетику апрепитанта ограничены. Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные применения препарата у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (Чайлд-Пью, класс С).
Почечная недостаточность:
Клинические исследования показали, что пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с терминальной стадией заболевания почек (ТСЗП), требующим гемодиализа, не требуется никакого изменения дозировки.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом:
Фосапрепитант – пролекарство апрепитанта. Исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием высокоспецифического изотопа NK1-рецептора у молодых здоровых мужчин после приема апрепитанта внутрь показали, что апрепитант проникает в мозг и связывается с рецепторами NK1 в зависимости от его дозы и концентрации. Предполагается, что достигаемые в плазме концентрации апрепитанта приприменении трехдневной пероральной схемы обеспечивают более 95% занятости NK1 рецепторов мозга. Связь между концентрацией и эффектом фосапрепитанта не была установлена.

 Показания  
- предупреждение увзрослых пациентов острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией противоопухолевыми препаратами с высокой или умеренной степенью эметогенности

 Категория действия на плод  
Беременность
Отсутствуют клинические данные о применении фосапрепитанта и апрепитанта в период беременности. Препарат Эменд не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком учеловека. Поэтому кормление грудью во время лечения препаратом Эменд и пероральным апрепитантом не рекомендуется.

 Противопоказания  
- повышенная чувствительность к любому компоненту препарата
- одновременный прием с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, растительными препаратами зверобоя
- наследственная непереносимость лактозы, сахарозы и т.д.
- тяжелая печеночная недостаточность (≥ 9 баллов по Чайлд-Пью)
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет

 Дозирование  
Эменд В/В 150 мг назначают только в 1-й день в виде внутривенного вливания длительностью 20-30 минут, которое выполняется приблизительно за 30 минут до начала химиотерапии. Эменд следует назначать вместе с кортикостероидом и антагонистом 5-НТ3
Дексаметазон следует вводить за 30 минут до химиотерапевтического лечения в 1-й день и по утрам со 2-го по 4-й дни. Дексаметазон также следует вводить по вечерам в день 3-й и 4-й. Возникновение лекарственных взаимодействий зависит от дозировки дексаметазона.
Ондансетрон следует вводить внутривенно за 30 минут до химиотерапевтического лечения в 1-й день лечения.


Дексаметазон следует вводить за 30 минут дохимиотерапевтического лечения в 1-й день. Возникновение лекарственных взаимодействий зависит от дозировки дексаметазона.
Одну капсулу ондансетрона по 8 мг следует вводить за 30-60минут до химиотерапевтического лечения и одну капсулу ондансетрона по 8 мг следует вводить через 8 часов после первой дозы в 1-й день.
Данные по эффективности препарата при комбинации с другими кортикостероидамии антагонистами 5-НТ3 ограничены.

Особые группы пациентов
Пожилые (старше 65 лет):
Для пожилых не требуется никакого изменения дозировки.
Пол:
Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Почечная недостаточность:
Не требуется никакого изменения дозировки для пациентов с почечной недостаточностью или для пациентов с терминальной стадией, проходящих процедуру гемодиализа.
Нарушение функции печени:
Не требуется никакого изменения дозировки для пациентов с легкой степенью недостаточности функции печени. Данные по исследованию пациентов с умеренной недостаточностью функции печени ограничены, а данные по пациентам с тяжелой недостаточностью функции печени отсутствуют. Для пациентов с умеренной и тяжелой недостаточностью функции печени Эменд следует применять соблюдая меры предосторожности.
Применение у детей и подростков:
Безопасность иэффективность препарата Эменд для детей и подростков младше 18 лет не была установлена.
Разведение препарата:
Препарат Эменд 150 мг вводится внутривенно и его не следует вводить внутримышечно или подкожно. Внутривенное введение производится предпочтительно путем непрерывной внутривенной инфузии в течении 20-30 минут.
Введите 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия ( 9 мг/мл ) для инъекций по стенке флакона с Эмендом для того, чтобы предотвратить пенообразование. Осторожно перемешайте содержимое флакона. Избегайте тряски и всплесков 0,9% раствора хлорида натрия во флаконе.
Подготовьте пакет для инфузии заполненный 145 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (например, удалив 105 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций из пакета с 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций).
Вытяните полный объем из флакона и перенесите его в пакет для инфузии, содержащий 145 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций для получения общего объема в 150 мл. Мягко переверните пакет 2-3 раза.
Лекарственное средство нельзя восстанавливать и смешивать с растворами, для которых не была установлена физическая и химическая совместимость.
Внешний вид готового раствора не отличается от внешнего вида растворителя.
Восстановленный и разведенный медицинский продукт следует визуально проверить на наличие инородных частиц и изменения окраски перед введением.
Доказана химическая и физическая стабильность продукта в период использования после разбавления и разведения в течение 24 часов при температуре 25С.
С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя и, как правило, не превышают 24 часа при температуре 2С--8°C.

 Побочное действие  
Часто:
- икота
- диспепсия, отрыжка, снижение аппетита, запор, диарея
- анорексия
- головная боль, головокружение
- слабость
- повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)
Нечасто:
- анемия, фебрильная нейтропения
- кошмарные сновидения, когнитивные нарушения (снижение внимания, памяти), летаргия, сонливость
- брадикардия, учащенное сердцебиение, сердечно-сосудистые нарушения
- конъюнктивит
- звон в ушах
- фарингит, чихание, кашель, постназальный затек, раздражение гортани
- перфорирующая дуоденальная язва, тошнота, рвота, кислотный рефлюкс, дисгевзия, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальная боль, сухость во рту, энтероколит, метеоризм, стоматит, вздутие живота, твердый кал, нейтропенический колит
- полиурия, дизурия, поллакиурия
- сыпь, акне
- мышечные спазмы, мышечная слабость
- увеличение массы тела, полидипсия
- кандидоз, стафилококковая инфекция
- приливы крови/приливы жара
- отеки, ощущение дискомфорта в грудной клетке, недомогание, жажда, озноб, нарушение походки
- дезориентация, эйфория, тревожность
- повышение щелочной фосфатазы крови, гипергликемия, микроскопическая гематурия, гипонатриемия, снижение массы тела, снижение количества нейтрофилов
Редко:
- боль в зеве
- себорея
- наличие глюкозы в моче
- синдром Стивенса-Джонсона
- токсический эпидермальный некролиз
- реакции гиперчувствительности, зуд, сыпь, крапивница, включая анафилактические реакции

 Передозировка  
В случае передозировки следует прекратить применение фосапрепитанта и провести общую поддерживающую терапию и в последующем наблюдать таких пациентов.
Вследствие противорвотных свойств апрепитанта, медикаментозная стимуляция рвоты может быть неэффективной.
Апрепитант не выводится при гемодиализе.

 Взаимодействие  
Фосапрепитант, в разовой дозе 150 мг, является слабым ингибитором CYP3A4. Фосапрепитант или апрепитант не взаимодействуют с переносчиком P-гликопротеина, что подтверждено отсутствием взаимодействия перорального апрепитанта с дигоксином. Ожидается, что фосапрепитант может приводить к меньшей или не большей индукции CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронидации, чем при применении перорального апрепитанта. Данные относительно влияния на CYP2C8 и CYP2C19 отсутствуют.
1. Влияние фосапрепитанта на фармакокинетику других препаратов
Ингибиция CYP3A4:
Как слабый ингибитор CYP3A4, фосапрепитант в разовой дозе150 мг может транзиторно повышать плазменные концентрации одновременно применяющихся препаратов, которые метаболизируются посредством CYP3A4. Следует с осторожностью применять фосапрепитант одновременно с активными веществами, которые метаболизируются преимущественно при участии CYP3A4, или имеют узкий терапевтический диапазон, например, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, эверолимусом, алфентанилом, диэрготамином, эрготамином, фентанилом, хинидиноми квинидином. Дополнительно, следует с особой осторожностью одновременно применять иринотекан, поскольку такая комбинация может привести к усилению токсичности.
Одновременное применение фосапрепитанта с производными алкалоидов спорыньи, являющихся субстратами CYP3A4, может привести к повышению концентраций этих активных веществ в плазме крови. Поэтому, по причине потенциального риска токсичности препарата спорыньи, рекомендовано соблюдать осторожность.
Кортикостероиды:
Дексаметазон. Доза перорального дексаметазона в 1-й и 2-й дни должна быть снижена приблизительнона 50% при одновременном применении с фосапрепитантом в дозе 150 мг в 1-йдень с целью достижения экспозиции дексаметазона, аналогичной экспозиции, когда не применяется фосапрепитант, 150мг. При применении фосапрепитанта 150 мг в виде разовой внутривенной дозы в 1-й день отмечалось повышение показателя AUC0-24ч дексаметазона (субстрата CYP3A4) на 100% в 1-й день , на 86% во 2-й день и на 18% в 3-й день при одновременном применении дексаметазона вразовой дозе 8 мг перорально в 1-й, 2-й и 3-й дни.
Лекарственные препараты, применяемые в химиотерапии:
Не проводились исследования взаимодействий фосапрепитанта150 мг и лекарственных препаратов, применяемых в химиотерапии; однако, на основании исследований перорального апрепитанта, доцетаксела и винорелбина, ожидается,что Эменд 150 мг будет вызывать клинически значащие взаимодействия с внутривенным доцетакселом и винорелбином. Нельзя исключить взаимодействия с препаратами для перорального применения, применяемыми в химиотерапии, которые метаболизируются преимущественно или частично посредством CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин). У пациентов, принимающих такие препараты, рекомендовано соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг.
Иммунодепрессанты:
После разовой дозы фосапрепитанта 150 мг ожидается транзиторное умеренное повышение в течение 2-х дней с возможным последующим слабым снижением экспозиции иммунодепрессантов, которые метаболизируются посредством CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Учитывая кратковременное повышение экспозиции, не рекомендовано (исходя из мониторинга терапевтической дозы) снижать дозу иммунодепрессанта в день применения препарата Эменд и на следующий день.
Мидазолам:
При применении фосапрепитанта 150 мг в виде разовой внутривенной дозы в 1-й день, отмечалось повышение показателя AUC0-∞ мидазолама на 77% в 1-й день и отсутствовало влияние на 4-йдень при одновременном применении мидазолама в виде однократной дозы 2 мг перорально в 1-й и 4-й дни. Фосапрепитант 150 мг – слабый ингибитор CYP3A4 при применении в виде разовой дозы в 1-й день, при этом на 4-й день признаки ингибирования или индукции CYP3A4 не наблюдаются.
Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с препаратом Эменд.
Дилтиазем:
Исследования взаимодействий фосапрепитанта 150 мг и дилтиазема не проводились, поэтому при применении препарата Эменд В/В 150 мг с дилтиаземом следует принимать во внимание следующее исследование фосапрепитанта100 мг: у пациентов с артериальной гипертензией легкой или умеренной степени тяжести, внутривенная инфузия фосапрепитанта в дозе 100 мг в течение 15 минут одновременно с применением дилтиазема 120 мг 3 раза в сутки приводила к повышению показателя AUC дилтиазема в 1,4 раза и к небольшому, но клинически значащему, снижению АД; не наблюдалось клинически значащего изменения частоты сердечных сокращений или интервала PR.
Индукция:
Разовая доза фосапрепитанта 150 мг не индуцировала CYP3A4 в Дни 1 и 4-й в исследовании взаимодействий с мидазоламом. Ожидается, что препарат Эменд может приводить к меньшей или не большей индукции CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронидации, чем при применении перорального апрепитанта по 3-дневной схеме, поскольку наблюдалась транзиторная индукция с максимальным эффектом через 6-8 дней после первой дозы апрепитанта. Прием перорального апрепитанта в течение 3-х дней приводил к снижению AUC субстратов CYP2C9 приблизительно на 30-35%, а минимальная концентрация этинилэстрадиола снижалась на 64%.
Данные относительно влияния на CYP2C8 и CYP2C19 отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эменд с варфарином, аценокумаролом, толбутамидом, фенитоином или другими активными веществами, которые метаболизируются посредством CYP2C9.
Варфарин:
У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать показатель протромбинового времени (МНО) при применении препарата Эменд и на протяжении 2-х недель после его применения для профилактики тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией.
Гормональные контрацептивы:
Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время лечения фосапрепитантом и в течение 28 дней после его применения. Следует использовать альтернативные и дополнительные методы контрацепции во время лечения фосапрепитантом и в течение 2-х месяцев после его применения.
Антагонисты 5-HT3:
Не проводилось исследований взаимодействий фосапрепитанта 150 мг и антагонистов 5-HT3; однако в клинических исследованиях взаимодействий пероральный апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона). Поэтому отсутствуют доказательства взаимодействия препарата Эменд В/В 150 мг с антагонистами 5-HT3.
2. Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта возникающего после введения фосапрепитанта 150 мг:
Следует с осторожностью применять фосапрепитант с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеазы), поскольку такая комбинация может приводить к повышению концентрации апрепитанта в плазме в несколько раз. Кетоконазол повышал конечный период полувыведения перорального апрепитанта приблизительно в 3 раза.
Следует избегать одновременного применения фосапрепитанта с активными веществами, которые являются сильными индукторами активности CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация может приводить к снижению концентрации апрепитанта в плазме крови,что может снижать его эффективность. Рифампицин снижал средний конечный период полувыведения перорального апрепитанта на 68%.

 Особые указания  
Пациенты с нарушениями функции печени умеренной или тяжелой степени тяжести:
Ограничены данные относительно пациентов с умеренными нарушениями функции печени и отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Эменд у таких пациентов следует применять с осторожностью.
Несовместимость:
Препарат Эменд несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Ca2+, Mg2+), в том числе раствор Хартмана и лактат Рингера. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозировка": Разведение препарата.
Реакции гиперчувствительности:
Были получены отдельные сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности немедленного типа, включающих покраснение, эритему и одышку, во время инфузии фосапрепитанта. Такие реакции гиперчувствительности, как правило, исчезали после остановки инфузии и проведения соответствующей терапии. Не рекомендуется повторно проводить инфузию у пациентов с реакциями гиперчувствительности.
Применение и реакции в месте инфузии:
Препарат Эменд нельзя вводить в виде болюсной инъекции. Препарат следует развести и вводить путем медленной внутривенной инфузии. Не следует вводить препарат Эменд внутримышечно или подкожно. При применении высоких доз в месте инъекции наблюдался тромбоз легкой степени тяжести. При возникновении признаков или симптомов местного раздражения, инъекцию или инфузию следует прекратить и возобновить введение препарата в другую вену.
Детский возраст:
Безопасность и эффективность препарата Эменд для детей и подростков младше 18 лет не была установлена. Нет никаких доступных данных.
Беременность и период лактации:
Беременность
Отсутствуют клинические данные о применении фосапрепитанта и апрепитанта в период беременности. Препарат Эменд не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком учеловека. Поэтому кормление грудью во время лечения препаратом Эменд и пероральным апрепитантом не рекомендуется.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами:
Не проводились исследования влияния препарата Эменд на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении транспортом и механизмами следует принимать во внимание, что сообщалось о возникновении головокружения и усталости после применения препарата Эменд.